Browsing by Author "Dragović-Lukić, Gordana, mentor"

Background: The superfamily of CYP P450 enzymes and the family of ABC transporters are essential in determining how antiretroviral drugs and anti-HCV drugs are processed affecting further therapeutic success of occurrence of adverse effects. Among these enzymes, CYP3A4 is the most widely distributed metabolic enzyme, predominantly found in the small intestine and liver is responsible for metabolizing various drug classes, including protease inhibitors, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, and CCR5 receptor antagonists. On the other hand, CYP2B6 plays a significant role in processing nucleoside reverse transcriptase inhibitors, such as efavirenz. ABC transporters are also involved in all stages of drug pharmacokinetics and can be found in different tissues and organs such as the brain, liver, and small intestine. ABCB1, in particular, acts as a transporter for a wide range of substances, including several antiretroviral drugs and integrase inhibitors. However, studies have revealed notable variations in the activity of CYP P450 enzymes and the ABC transporter system due to liver tissue damage or applied therapeutics. These variations often manifest as changes in mRNA levels and protein expression in different pathological conditions. Since HCV co-infection is common among people living with HIV due to similar transmission routes, there are approximately 5 million registered cases of HIV/HCV co-infection worldwide. Research has demonstrated that HIV infection accelerates the progression of liver damage in co-infected patients with HCV. Recent studies have suggested that the extent of liver fibrosis can also impact the activity of the CYP enzyme system, in addition to genetic factors. The level of inflammation in liver tissue serves as an indicator of the acute intensity of infection, liver damage, and response to treatment protocols. In vitro and animal studies have shown that inflammation affects the activity of CYP P450 enzymes and the ABC transporter family through complex transcriptional and post-transcriptional mechanisms. The activity of metabolic enzymes and transporters is believed to be dependent on the nature and duration of inflammatory mediators. Three proposed mechanisms explain how inflammation alters the activity of metabolic enzymes and transporters: activation of the nuclear factor-kB (NF-kB) pathway by pro-inflammatory cytokines, leading to transcriptional inhibition; post-transcriptional mechanisms involving enzyme degradation through nitric oxide synthesis; and epigenetic modifications, such as changes in methylation processes in the promoter regions of enzymes and transporters. Considering that many drugs used for HIV and HCV treatment are primarily metabolized by these enzymes and transporters, it is crucial to investigate the impact of chronic inflammation, liver damage, and long-term therapy on their activity levels. Any changes in the activity of metabolic enzymes and transporters pose risks for adverse or toxic effects of antiretroviral and anti-HCV medications, as well as the potential failure to achieve therapeutic drug concentrations. This risk is particularly significant in the treatment of chronic infections characterized by rapid viral replication and immune evasion...

Primenom kombinovane antiretrovirusne terapije (combination antiretroviral therapy, cART) došlo je do značajnog smanjenja morbiditeta i mortaliteta kod osoba inficiranih virusom humane imunodeficijencije (Human Immunodeficiency Virus, HIV) i sindromom stečene imunodeficijencije (Acquired immune deficiency syndrome, AIDS). Sa produženjem životnog veka pacijenata sa HIV-om od značaja je postalo praćenje neželjenih efekata cART-a među kojima se posebno izdvajaju poremećaj metabolizma lipida, dislipidemija, kao i periferna lipoatrofija i visceralna lipohipertrofija, zajednički označene kao lipodistrofija, i insulinska rezistencija. Sindrom lipodistrofije obuhvata tri klinička stanja koja se karakterišu poremećenom distribucijom telesnih masti, a to su lipoatrofija (gubitak potkožnog masnog tkiva), lipohipertrofija (povećanje visceralnog masnog tkiva) i mešoviti tip koji predstavlja kombinaciju dva navedena stanja. Skorašnja istraživanja su pokazala kompleksnu ulogu masnog tkiva, koje predstavlja metabolički aktivan endokrini organ i koje oslobađa u cirkulaciju biološki aktivne peptide, odnosno adipocitokine. Ćelije masnog tkiva aktivno proizvode brojne predstavnike familije citokina, kao što su adiponektin, leptin, rezistin, faktor tumorske nekroze alfa (TNF–α), inhibitor aktivatora plazminogena (PAI-1) i razne druge interleukine (IL). Adipocitokini imaju različite uloge u imunom odgovoru (interleukini), inflamaciji (IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, monocitni hemotaksni protein-1 (MCP- 1)), metabolizmu glukoze (leptin, adiponektin, rezistin), osetljivosti na insulin (leptin, adiponektin), ćelijskoj adheziji (PAI-1), rastu i funkciji vaskularnih ćelija (faktor rasta vaskularnog endotela, VEGF), razvoju ateroskleroze, adipogeneze i drugih bioloških procesa. U ovom radu je ispitivana povezanost nivoa adipocitokina i različitih podtipova lipodistrofije kod bolesnika sa HIV infekcijom. Ciljevi: (I) Utvrditi učestalost lipodistrofije kao i podtipova lipodistrofije (lipoatrofija, lipohipertrofija, mešoviti tip lipodistrofije) kod bolesnika sa HIV/AIDS-om; (II) Ispititati povezanost dužine trajanja cART-a i broja cART kombinacija sa pojavom lipodistrofije (odnosno odgovarajućeg podtipa lipodistrofije); (III) Ispititati povezanost nivoa adipocitokina (adiponektin, rezistin, leptin, interleukini (IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10; IL-1 α, IL-1β), TNF- α, PAI-1, MCP-1, VEGF, EGF, IFN-γ, cistatin C) kod bolesnika sa HIV/AIDS-om sa i bez 2 lipodistrofije; (IV) Ispititati povezanost nivoa adipocitokina (adiponektin, rezistin, leptin, interleukini (IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10; IL-1 α, IL-1β), TNF-α, PAI-1, MCP-1, VEGF, EGF, IFN-γ, cistatin C)) kod bolesnika sa HIV/AIDS-om sa različitim podtipovima lipodistrofije...

Uvod: Niske koncentracije serumskog magnezijuma (Mg) su povezane sa visokim rizikom od ateroskleroze. Kod bolesnika na hroničnom programu hemodijalize (HD), vrednost serumskog Mg prevashodno zavisi od koncentracije Mg u dijaliznoj tečnosti. Samim tim, povišene koncentracije Mg u dijaliznoj tečnosti predstavljaju potencijalan metod prevencije ateroskleroze među bolesnicima na HD. Ciljevi istraživanja su ispitivanje uticaja različitih koncentracija Mg u dijaliznim rastvorima (0.5 mmol/L prema 1.0 mmol/L) na promenu serumske koncentracije Mg tokom 12 meseci, intradijalizne promene koncentracije ukupnog serumskog i intraeritrocitnog Mg, te posledično na progresiju ateroskleroze među asimptomatskim bolesnicima na hroničnom programu HD. Metodologija: U istraživanje, po tipu opservacione prospektivne studije, je uključeno 60 bolesnika na hroničnom programu hemodijalize. Ispitanici su bili raspoređeni u dve grupe od po 30 bolesnika u zavisnosti od primenjene koncentracije Mg u dijaliznoj tečnosti (0,5 ili 1,0 mmol/l) pre započinjanja istraživanja i tokom 12 meseci praćenja. Ukupna serumska i intraeritrocitna koncentracija Mg pre i nakon obavljenog dijaliznog tretmana je određivana kod 43 bolesnika. Uzorci krvi su uzimani u srednjem dijaliznom danu pre obavljene dijalize; ukupna serumska koncentracija Mg je određivana kolorimetrijski, dok je intraeritrocitna koncentracija Mg određivana atomskom apsorpcionom spektrofotometrijom. Svim bolesnicima je izračunat kalcijumski skor koronarnih arterija (CACS) multislajsnom kompjuterizovanom tomografijom (MSCT) srca na početku istraživanja i nakon 12 meseci redovne hemodijalize. Merenje intimo-medijalnog zadebljanja (IMZ) zajedničke karotidne arterije (ACC) i zajedničke femoralne arterije (AFC) je obavljeno kolor dopler sonografijom na početku istraživanja i nakon 12 meseci praćenja. Rezultati: U grupi bolesnika kod kojih je primenjivana koncentracija 0,5 m mol/L M g u dijaliznoj tečnosti primećen je značajan pad vrednosti serumskog Mg sa 1,13±0,15 mmol/L na 0,99±0,14 mmol/L (p<0,001) nakon 12 meseci redovne hemodijalize, dok je u grupi bolesnika kod kojih je primenjivana koncentracija 1,0 mmol/L Mg vrednost serumskog Mg redukovana sa 1,39±0,22 mmol/L na 1,29±0,21 mmol/L (p<0,001). Razlika u serumskoj koncentraciji Mg između ispitivanih grupa je bila značajna prilikom oba merenja, odnosno i na početku istraživanja i nakon 12 meseci (p<0,001). Serumska koncentracija Mg pre dijalize je bila 1,14±0,19 mmol/L i 0,95±0,16 mmol/L nakon HD ukoliko je primenjivana niža koncentracija Mg u dijaliznoj tečnosti (p<0,001), dok je iznosila 1,47±0,25 mmol/L pre HD i 1,49±0,18 mmol/L nakon HD prilikom primene veće koncentracije Mg u dijaliznoj tečnosti (p=0,926). Intraeritrocitna koncentracija Mg je bila 1,98±0,34 mmol/L pre HD i 1,97±0,28 mmol/L nakon HD ukoliko je primenjivana niža koncentracija Mg u dijaliznoj tečnosti (p=0,939), dok je bila 2,09±0,37 mmol/L pre HD i 2,19±0,48 mmol/L nakon HD ukoliko je primenjivana veća koncentracija Mg u dijaliznoj tečnosti (p=0,067). Među bolesnicima kod kojih je primenjivana dijalizna tečnost koncentracije 0,5 mmol/L Mg je registrovan porast vrednosti CACS sa 361,90±725,67 na 480,00±783,53 nakon 12 meseci (p<0,001), dok je kod bolesnika kod kojih je primenjivana koncentracija 1,0 mmol/L Mg u dijaliznim rastvorima CACS uvećan sa 437,71±573,77 na 589,07±682,82 (p<0,001). Promena CACS (ΔCACS) se nije razlikovala između poređenih grupa (109,29±181,99 vs. 151,86±211,22; p=0,321)...